一
20XX年，在美国佐治亚州的沙瓦那爆发了一场大型的流行性瘟疫，这种瘟疫是由变种的狂犬病毒引起，一经爆发便迅速的蔓延，人类在感染了这种病毒后变异为丧尸并通过攻去他人来蔓延传播，很快瘟疫便感染了大部分地区。
由于CEDA效率颇低，人们起初对CEDA的期盼化为了愤怒。最终，瘟疫大规模的蔓延，甚至将CEDA穿着所谓防化服的特工也被感染，最终CEDA撤出了城市，转而由军队来处理，军队甚至计划用核弹摧毁城市防止瘟疫蔓延。
这时政府迅速组织了防疫组织——CEDA来前往感染区进行救助，企图治疗好这些感染者，但CEDA的想法过于天真，防疫措施和手段都和一般流感无二，他们单纯的认为病毒是由空气传播的。
但城市里还有众多幸存者，他们自己用枪支来保卫自己不被感染，而玩家便是在这幸存者大军中某个四人组中的一员。
二
该作的故事发生在前作的故事一个星期后的美国东南方，包括美国佐治亚州的沙瓦那和新奥尔良法国区，游戏共有五个章节和一个DLC，包括“死亡中心”（Dead Center）、“一面之缘”DLC（The Passing）、“黑暗狂欢节”（Dark Carnival）、“沼泽激战”（Swamp Fever）、“暴风骤雨”（Hard Rain）及“教区”（The Parish）。
死亡中心（Dead Center）
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紧接着游戏动画，四人赶不上乘搭在酒店天中台疏散幸存者的直升机。唯有尝试到附近某个用作第二疏散点的购物中心寻找逃生方法。当四人到达购物中心后，才知道该处早已被感染者占据，他们利用一辆跑车逃出购物中心并向新奥尔良进发。
消逝（The Passing）
四人用跑车逃离购物中心之后，经过一段吊桥，他们需要到达对岸重新放回吊桥才能继续前进。而且在这里他们遇到了一代中的三位主人公，另一位老军人比尔早就牺牲（只不过从海报上好像是路易斯不见了）。
黑色狂欢夜（Dark Carnival）
跑车驶至高速公路时发现道路被车辆的残骸堵塞，唯有途步穿越游乐场并利用游乐场内的舞台烟火和灯光引起直升机的注意。
沼泽激战（Swamp Fever）
四人在登上直升机后发现驾驶员被感染，结果直升机在附近某个火车站坠毁。活下来的四人穿过某个沼泽并在附近的种植园中暂避。在种植园中四人通过无线电他们联络上一艘船的船长。
暴风骤雨（Hard Rain）
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四人想去新奥尔良，但船长表示船只没有足够的燃料前往。因此四人在暴雨之中到附近的加油站寻找柴油。
远处传来一阵模糊的响动。
教区（The Parish）
得到船长的帮助，四人终于到达新奥尔良。表面看来军方仍然在疏散幸存者，但当四人抵达疏散点才发现军方为了防止病毒进一步扩散，准备轰炸桥梁。最后四人成功摆脱大量的感染者，赶及在桥被炸毁之前逃进安全区域。[1]
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